В 1486 г. он написал «Речь о достоинстве человека», предполагая произнести ее на публичном диспуте в Риме, для которого выдвинул «900 тезисов, касающихся философии, каббалистики, теологии». Диспут не состоялся, так как созданная папой Иннокентием VIII комиссия теологов признала ряд тезисов еретическими. Еще более разгневала папу написанная в защиту тезисов «Апология» Пико. Ему грозил суд инквизиции, но вмешался его друг, правитель Флоренции Лоренцо Медичи, взявший Пико под свое покровительство. Последние годы жизни гуманист провел во Флоренции, где создал наиболее обширные произведения — «Гептапл» (семь дней творения), «О Сущем и Едином», «Рассуждения против божественной астрологии». Наибольшую известность получила «Речь о достоинстве человека». Изучая философские идеи широчайшего круга авторов — языческих, христианских, арабских и иудейских, осваивая представления мыслителей от античности до современной схоластики и гуманистов, Пико стремился к созданию собственной системы взглядов, синтезирующей совокупный философский опыт человечества. Эту задачу он ставил и в «Речи», говоря о ценности самых разных учений и необходимости, избегая слепого следования какому-либо одному из них, впитать все лучшие идеи и идти своим путем. Свободный выбор в сфере знания — и теоретический и практический вывод Пико из его концепции достоинства человека.

Основой его антропологии стало учение о свободе воли человека как главном свойстве, определяющем его достоинство. Согласно Пико, человек обладает абсолютной свободой самоформирования. Являя собой «узел мира», связующий материю и дух, человек по своей природе сочетает одно с другим. Руководствуясь своей волей, он может подняться силой разума до высот мирового интеллекта, но и опуститься до уровня низменных тварей. Огромна ответственность человека в данной ему Богом свободе определения своего места в мироздании. Путь к исполнению высокого божественного предназначения — постижения мироздания — лежит в познании, в обогащении разума науками, не только моральной философией, но и философией природы. Лишь обладая этими знаниями, разум окажется, по Пико, способным постичь в полной мере и глубине истину божественною откровения. В учении Пико о достоинстве человека четкий акцент сделан на свободе человека в самоформи- ровании и познании. В последнем он впервые выделил изучение законов природы как важнейший этап совершенствования разума, предназначенного постичь высшие тайны бытия.

Пико подчеркивает роль разума, ищущего ответы на коренные вопросы жизнеустройства, энергичнее, чем другие гуманисты его времени, выдвигая даже тезис о том, что занятия философией должны стать уделом каждого человека, ибо она-то и является свободным поиском истины. Вне философии нет человека, утвеждал он. Тем самым Пико снимал разрыв между мудрецами и невежественной массой, характерный для многовековых представлений философов. В концепции достоинства человека, сформулированной Пико, можно видеть один из важных итогов идеализации человека новой культурой и просветительских позиций гуманизма.