В 1501 г. художник возвратился во Флоренцию. С этого времени начинается второй период его деятельности, в котором он дает полную волю своему натуралистическому стремлению, но не считает нужным воспроизводить природу с точностью и смело утрирует ее формы для лучшей передачи характеров и для выражения своих идей.

Во Флоренции Микеланджело получил от правительства республики заказ на создание 5,5-метровой статуи Давида (1501-04, Академия, Флоренция). Установленная на главной площади Флоренции рядом с ратушей Палаццо Веккио она должна была стать символом свободы республики(современники называли ее terribilita — устрашающая).

Одновременно в 1501-05 Микеланджело работал над другим заказом правительства — картоном к фреске «Битва при Кашине», которая вместе с росписью Леонардо да Винчи «Битва при Ангьяри» должна была украсить зал Палаццо Веккио. Росписи не были осуществлены.

В 1503 г. Микеланджело явился в Рим, приглашенный туда Юлием II для сооружения надгробного памятника, который он задумал изготовить себе еще при жизни. Работы затянулись, проекты менялись, и сооружение (лишь фрагмент задуманного Микеланджело величественного скульптурно-архитектурного комплекса) было завершено только в 1545. Для надгробия М. создал ряд статуй, в том числе "Моисея" (1515-16, церковь Сан-Пьетро ин Винколи, Рим). Также для надгробия предназначались две статуи рабов (т. н. "Восставший раб" и "Умирающий раб", обе - 1513-16, Лувр, Париж) и четыре статуи рабов, которые остались незавершёнными (около 1532-1534, Галерея АХ, Флоренция)

В 1508 году Микеланджело по поручению папы Юлия II начал выполнять роспись свода Сикстинской капеллы. За четыре года без чьей-либо помощи Микеланджело собственноручно покрыл росписью поверхность площадью свыше пятисот кв. метров.

Через несколько месяцев после завершения росписи Сикстинского потолка умер Юлий II. Его преемник, Лев X, возложил на Микеланджело постройку фасада церкви св. Лаврентия, во Флоренции. Много труда и драгоценного времени употребил он на это дело, но оно не пошло далее изготовления модели фасада и заготовки материалов для его возведения.

В 1516 папа Лев X Медичи поручил Микеланджело разработать проект фасада церкви Сан-Лоренцо во Флоренции, построенной в 15 в. Брунеллески. Микеланджело хотел сделать фасад этой приходской церкви рода Медичи «зеркалом всей Италии», но работы были прекращены из-за недостатка средств. В 1520 кардинал Джулио Медичи, будущий папа Климент VII, поручил Микеланджело превратить Новую сакристию церкви Сан-Лоренцо в грандиозную усыпальницу рода Медичи. Работа над этим проектом, прерванная восстанием против Медичи 1527-30 (Микеланджело был одним из руководителей трехлетней обороны осажденной Флоренции), не была завершена к моменту отъезда Микеланджело в Рим в 1534; выполненные им статуи были установлены только в 1546.

В 1532 г. папа пригласил Микеланджело закончить живописное украшение Сикстинской капеллы изображением на ее алтарной стене «Страшного Суда», а на противоположной «Падения Люцифера». Из этих двух колоссальных фресок была исполнена только первая, в 1634 — 41 гг., опять Микеланджело работал без участия помощников.

До последних дней жизни Микеланджело занимался ваянием, но "Оплакивание Христа", исполненное им для собственного надгробия, было им разбито (собрано и завершено учеником Микеланджело - Т. Кальканьи; до 1550-55, собор Санта-Мария дель Фьоре, Флоренция), а "Пьета Ронданини" (1555-64, Музей старинного искусства, Милан) осталась в стадии первоначальной обработки.

Последние тридцать лет жизни Микеланджело ознаменованы постепенным отходом его от скульптуры и живописи и обращением преимущественно к зодчеству и поэзии. Ещё в 1523-34 Микеланджело воздвигает здание библиотеки Лауренцианы во Флоренции. К 1568 по его модели был завершен вестибюль библиотеки с лестницей, органической динамикой своей композиции вызывающей представление о потоке лавы. С 1546 и до конца жизни главным трудом Микеланджело было возведение собора св. Петра и строительство ансамбля Капитолия в Риме - духовного и светского центров "вечного города". Обе работы завершены по планам Микеланджело после его смерти.

Часы досуга Микеланджело любил посвящать поэзии. Вышедшие из под его пера сонеты, стансы и др. лирические стихотворения отличаются правильностью языка, силой и сжатостью оборотов фразы, возвышенностью выраженных идей и искренностью чувства, но в них ощущается недостаток огня и свободного полета фантазии. Содержание этих стихотворений — любовь, искусство, поклонение красоте, стремление к вечному и божественному. Особенно любопытны между ними сонеты и послания, посвященные маркизе Виктории Колонне, предмету платонической любви художника. Поэтические произведения Микеланджело были многократно издаваемые в виде сборников. Наилучшее их издание сделано К. Гвасти (Флоренция, 1863).

Микеланджело умер в своей мастерской 18 февраля 1564 года восьмидесяти девяти лет отроду. Папа хотел похоронить великого скульптора в соборе св. Петра. Но племянник Микеланджело тайком вывез его из Рима под видом тюка товаров и переправил во Флоренцию, где оно было торжественно погребено в церкви Санта Кроче – усыпальнице великих людей Флоренции.